Investigadores del Instituto Sanger del Wellcome Trust (Reino Unido) han perfeccionado una potente herramienta de secuenciación de ADN que puede descubrir mutaciones ocultas que ocurren naturalmente en nuestro cuerpo a medida que envejecemos. En concreto, en este estudio, el más amplio hasta la fecha, han utilizado esta herramienta para comprender mejor las primeras etapas del desarrollo del cáncer y el papel de las mutaciones en el tejido sano.
El nuevo estudio, publicado en ‘Nature’, fue dirigido por investigadores del Instituto Wellcome Sanger, en colaboración con el estudio TwinsUK del King’s College de Londres (Reino Unido). Los investigadores presentan una versión mejorada de la secuenciación nanométrica (NanoSeq), una técnica de secuenciación de ADN ultraprecisa.
Al aplicar NanoSeq dirigido a hisopos bucales y muestras de sangre de más de 1.000 voluntarios, el equipo descubrió un rico panorama de mutaciones en tejidos sanos, brindando la imagen más detallada hasta el momento de cómo los tejidos mutan con el tiempo.
A medida que las personas envejecen, sus células adquieren de forma natural mutaciones en el ADN, conocidas como mutaciones somáticas. La mayoría son inofensivas, pero algunas pueden favorecer el crecimiento, dando lugar a “clones” de células portadoras de las mismas mutaciones. Al multiplicarse, algunos grupos de clones tienen el potencial de convertirse en la etapa más temprana del desarrollo del cáncer, pero también pueden contribuir al envejecimiento y a otras enfermedades.
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Si bien detectar mutaciones en tumores es sencillo, históricamente, localizar mutaciones menos frecuentes en tejidos normales ha sido extremadamente difícil. Esto se debe a que la mayoría de los métodos de secuenciación carecen de la precisión necesaria para distinguir las mutaciones reales de los errores en biopsias compuestas por miles de clones, como la mayoría de las biopsias no invasivas.
Para superar esto, los investigadores del Instituto Sanger y sus colaboradores perfeccionaron NanoSeq, para que pueda medir con precisión las tasas de mutación, identificar patrones de mutación y detectar mutaciones impulsoras clave en cualquier tejido. Así, en este nuevo estudio y por primera vez, los investigadores utilizaron NanoSeq dirigido para analizar muestras humanas no invasivas (hisopados bucales) de 1.042 participantes de la cohorte TwinsUK, junto con 371 muestras de sangre. Los voluntarios tenían entre 21 y 91 años, e incluían fumadores y no fumadores, personas con diferentes antecedentes de consumo de alcohol y diversos estilos de vida y exposición al cáncer.
De esta forma, los investigadores descubrieron más de 340.000 mutaciones en las células de la mejilla, incluyendo más de 62.000 en genes que se sabe que inducen cáncer. Identificaron 49 genes bajo selección positiva, lo que significa que presentan mutaciones que favorecen el crecimiento celular, incluyendo muchos genes cancerígenos bien conocidos, como el TP53.
El estudio también reveló claras firmas mutacionales (patrones de mutaciones en el genoma) vinculadas al envejecimiento, el tabaquismo y el consumo de alcohol. Por ejemplo, el tabaquismo se asoció con más mutaciones en el gen NOTCH1 y un mayor crecimiento de clones mutantes, mientras que el consumo excesivo de alcohol dejó un patrón distintivo de cambios en el ADN. Cabe destacar que la mayoría de los clones mutados en tejido normal eran muy pequeños y no crecían de forma continua. Esto sugiere que, si bien las mutaciones son comunes, a la mayoría de las células mutadas se les impide expandirse y progresar a cáncer.
Al combinar el muestreo a gran escala con una herramienta de secuenciación mejorada y de alta precisión, esta investigación proporciona la imagen más detallada hasta la fecha de cómo los tejidos normales mutan y evolucionan con el tiempo. Los hallazgos abren la puerta al uso de NanoSeq para medir directamente cómo el estilo de vida, el entorno y los factores hereditarios influyen en el ADN.
La versión mejorada de NanoSeq también se está utilizando más ampliamente y ahora es la herramienta principal de otras investigaciones sobre cáncer y genética humana en el Instituto Sanger. Federico Abascal, coautor principal del Instituto Wellcome Sanger, resume: “Este es el estudio más amplio hasta la fecha sobre cómo se acumulan las mutaciones somáticas en el tejido humano como resultado del envejecimiento, el tabaquismo, el alcohol, el sexo biológico y otros factores de riesgo. Los paisajes mutacionales podrían utilizarse algún día como indicadores medibles del riesgo de cáncer, lo que permitiría intervenciones más tempranas y precisas”.
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